Este retablo corresponde a la tipología bizantina e intenta imitar la famosa pintura "Madonna del Popolo", que se encuentra en la iglesia del mismo nombre en Roma y que, según la leyenda, se atribuye a San Lucas como artista. El cuadro salmantino fue encargado por el eclesiástico D. Pedro Imperial, que quiso esta obra para decorar su tumba, porque tenía especial devoción a la Virgen del Pópolo. La leyenda que lo considera un cuadro original del propio San Lucas, junto con su fama de imagen milagrosa y su veneración por parte de los papas, hicieron del motivo un objeto de devoción muy popular. El retablo consta de un banco, dos cuerpos, remate y tres calles. Consiste en 11 imágenes de diferentes tamaños, formas y contenidos cristianos. En el centro se encuentra a la protagonista de este retablo: la Virgen, vestida con una túnica azul y representada como la Madre de Dios, con su Niño en brazos. Bajo este retablo principal está el banco, que consta de tres tablas: En el centro está la tabla del "Llanto sobre Cristo muerto", tema con propósito funerario. El panel muestra el sufrimiento de las tres figuras San Juan, María Magdalena y la Virgen María agrupadas alrededor del Cristo muerto. A la izquierda de la tabla central está la figura orante del mecenas, D. Pedro Imperial, arrodillado frente a un libro abierto y juntando las manos en posición de oración. A la derecha se encuentra a San Jerónimo, arrodillado ante un crucifijo y acompañado de su atributo, el león, y la tentación del demonio a su derecha. En su mano derecha sostiene una piedra con la que se golpea el pecho desnudo para expiar sus pecados. A los dos lados de la tabla de la Virgen del Pópolo se ven cuatro escenas de la Vida de María. En la parte inferior derecha está "la Anunciación". En la parte inferior izquierda se encuentra "el Nacimiento de Cristo", que es la única imagen de este retablo con contenido musical. La imagen arriba presenta "la Adoración de los Magos" y en la parte superior derecha se encuentra "la Asunción-Coronación de la Virgen". Encima de estas tablas se encuentran dos pequeñas imágenes de los Santos Pedro y Pablo, y encima de ellos el ático, que cierra todo el conjunto con un busto de bendición de Dios Padre rodeado de ángeles. En las esquinas inferiores del marco del retablo se pueden ver dos ángeles con instrumentos de viento, que parecen como cuernos de animales. Los ángeles forman parte de la decoración de candelieri.